解释:福尔比格病例中的突变和疾病

最近的请愿书要求释放凯瑟琳·福尔比格这取决于最新的科学发现了一种微小的蛋白质突变。为什么如此微小的东西会有如此致命的影响?在Folbigg案例中，突变的作用是什么?

基因包含蛋白质的编码，蛋白质是我们身体化学成分的组成部分，实际上起作用。酶、激素和抗体都是蛋白质。

它们是由氨基酸链组成的，这些氨基酸链像绳子一样连接在一起，折叠成一个可以执行功能的3D形状。

最终，当一种蛋白质不能正常工作，或者根本不能工作时，那是因为一种或多种氨基酸不正确。

基因是由称为核苷酸的小单位组成的，它们以DNA链的形式存在，并储存在染色体上。一个人从父母双方各接收一条染色体，这意味着一个基因实际上是由两个更小的称为等位基因的单位组成的。有时这些等位基因看起来完全相同(称为纯合)，有时它们略有不同(称为杂合)。

当该基因被使用时，其他分子就会找到该基因并将其转录为RNA。如果DNA是蓝图，那么由此生成的RNA就像是将指令从PDF文件复制到电子邮件中——这是一种简洁的格式变化，使其易于阅读。

下一步是将RNA翻译成有功能的蛋白质。这需要RNA指令来告诉细胞中的机器构建氨基酸链。这些核苷酸被读成三组，组成一个小“单词”来指示生成20种氨基酸中的哪一种。每个氨基酸分子都有自己独特的性质和用途。

例如，如果PDF指令告诉您如何建造一个乐高塔，电子邮件可能会说红色、蓝色、红色、黄色，这样您就会知道以什么顺序使用哪些砖块。

方便的是，这意味着任何阅读PDF的人都知道从塔中可以看到什么，任何看到塔的人都知道PDF文档中的说明是什么。如果说明有问题，那么塔也会有问题，反之亦然。

DNA和蛋白质也是如此。当一个基因突变时，蛋白质通常会表现出它的影响，因为功能或形状会改变。在一个具有两种不同等位基因的杂合子个体中，这意味着既会产生正常的蛋白质副本，也会产生突变的蛋白质副本。

遗传密码可能发生多种类型的突变;删除、插入和替换是很常见的。有时它们涉及到编码中的许多核苷酸，但有时只需要一个简单的改变就能使一个基因功能差到导致疾病。

其中一个看似微小的变化叫做点突变。这是一个核苷酸被另一个核苷酸取代。通常，单个核苷酸的变化意味着蛋白质中使用了错误的氨基酸，这被称为错义突变。有时这毫无意义，有时则是毁灭性的。

在两个Folbigg儿童中发现了钙调素

钙调蛋白是一种在人体周围有多种功能的蛋白质，但最重要的是在细胞周围运输钙以传递细胞信号。这影响了许多不同类型的蛋白质和细胞过程。它有助于肌肉收缩、新陈代谢甚至记忆，所以它是一种重要的蛋白质。

这种蛋白质是由三个家族基因组成的:CALM1, CALM2和CALM3。所有的基因都产生相同的蛋白质，但这三个基因一起工作产生了足够的钙调素来进行钙的运输。

作为保罗Biegler解释说在美国，钙调素是如此重要，以至于遗传密码中的微小突变都可能对这种蛋白质产生严重影响，无论是在细胞层面，还是在一个人的健康和心脏层面。

Kathleen Folbigg的官司发生在2003年，当时关于钙调素的研究还有十年之久。第一个被发现引起心脏骤停的钙调素突变是首次发现于2012年在那里，有这种疾病病史的整个瑞典家庭共享了N53I突变CALM1,这是通过一种导致疾病的高几率的显性等位基因遗传的。

在2013年的一份报告中，两个不相关的婴儿经历了多次心脏骤停、癫痫和神经发育迟缓，其中任何一个都有突变CALM1或CALM2这只改变了一种氨基酸。

同样,在一个2016年的研究两个基因无关的孩子都经历了心脏骤停，他们都有CALM2突变N98S，在98位的天冬酰胺(N)氨基酸转变为丝氨酸(S)类似于CALM1突变,n97这名来自伊拉克的患者也患有与心脏骤停有关的疾病。

另一个突变CALM3可能导致两名5岁和4岁的兄弟姐妹死亡2019年报告．G114W突变是核苷酸替换的结果，它将氨基酸链上114位的甘氨酸(G)氨基酸变成了色氨酸(W)氨基酸。

这一变化意味着在那个位置的小甘氨酸变成了排斥水的大氨基酸，从而也改变了钙调素的性质。这就阻止了钙与钙调素的结合，所以蛋白质就不能正常工作。

另一个类似的突变CALM2被称为G114R在第114位(与上次突变相同的基因位置)的氨基酸中，精氨酸(R)取代了甘氨酸(G)。

甘氨酸看起来很小，但甘氨酸是不带电荷的氨基酸，而精氨酸带正电，所以两者有不同的性质。总的来说，突变蛋白与钙结合的强度较低，调节其正常参与的钙通道的能力也较低。

从这些简单的突变中，许多依赖于钙调蛋白的过程也被破坏了，并且出现了一系列工作不佳的细胞机制。作为2020年的研究论文显示，这可能导致萨拉和劳拉·福尔比格(也被称为3岁和4岁的孩子)的心脏骤停。

在更大的范围内，钙调蛋白突变是并不少见导致被称为钙调蛋白病的疾病和健康问题;这些症状包括心脏骤停或心律问题(心律失常)，有时还会导致婴儿和儿童死亡。

归根结底，钙调蛋白是一种对微小突变非常敏感的蛋白质，微小突变可能会造成严重后果。

BSN巴松管

Folbigg的另外两个孩子——Caleb和Patrick(1号和2号孩子)携带变异基因BSN基因。

2003年的一项研究研究了突变的巴松管蛋白的影响，蛋白质的中间部分缺失了。这意味着基因，BSN,发生了缺失突变，一些核苷酸被剪掉了。反过来，制造蛋白质的氨基酸链也少了一些氨基酸，整个蛋白质就变小了。

就像把单词从句子中切下来，但仍然放在书中一样，蛋白质因此失去了一些重要的成分，不太可能正常工作。

研究发现，有这种突变版本的老鼠会反复发作癫痫，50%的只有这种蛋白突变版本的老鼠在6个月前死亡。拥有正常蛋白版本的小鼠，或者既有正常蛋白版本又有突变蛋白版本的小鼠，没有经历这些影响。

另一个2018年的研究发现在一个出现类似瘫痪症状的家庭中，所有受影响的个体都在BSN基因。与小鼠不同，具有正常和突变型巴松管的个体都受到了影响。

然后，他们发现巴松管突变也出现在其他患有类似麻痹的人身上，尽管他们与最初的家族没有关系。这些突变并不存在于基因数据库中，因为此前这方面的数据很少。

当研究人员测试巴松管的功能时，他们发现正常的巴松管阻止了一种叫做τ这是一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质。突变的巴松不能以同样的方式调节这些水平。

2020年的研究发现，Folbigg的两个男孩有一种突变版本BSN,帕特里克(2岁)也患有严重的癫痫和失明。需要进一步的研究来确定这种突变和症状之间的联系，因为很少有关于临床效果的研究BSN突变。

---

阅读更多:

福尔比格请愿书背后的科学

法律与科学之间的冲突